An integrated approach for physico-chemical profiling in drug discovery

Negli ultimi vent’anni le piccole molecole sviluppate come nuovi farmaci hanno mostrato una complessità chimica crescente in confronto a quelle ottimizzate prima del 2000. Un esempio di questa tendenza è offerto dagli anfoliti, la cui caratterizzazione chimica e biologica è complessa. In tale contesto, lo scopo di questa tesi di dottorato è la definizione di un flusso di lavoro per la caratterizzazione delle proprietà chimico-fisiche di nuovi candidati molecolari allo stadio di ricerca o di primo sviluppo. L’approccio sperimentale include l’analisi di costanti di ionizzazione (pKa) lipofilia (log P or log D7.4) e solubilità ed è finalizzato alla caratterizzazione di composti disponibili allo stato solido (i.e. polveri). Tuttavia, sono inclusi saggi rapidi per l’analisi preliminare di candidati molecolari esclusivamente accessibili come soluzioni in dimetilsolfossido. Prima di essere applicate a nuove entità chimiche, le tecniche sperimentali sono state valutate su composti commerciali, così da definirne applicabilità, vantaggi e limiti. L’ approccio definito per la caratterizzazione chimico-fisica si è dimostrato utile alle esigenze pratiche di un dipartimento di ricerca pre-clinica, restituendo dati funzionali alle prime fasi di sviluppo (e.g. indicazioni di massima per le condizioni di salificazione e di ottimizzazione della forma solida del principio attivo). In aggiunta i risultati sperimentali di questo lavoro saranno inclusi nel set di calibrazione di software ad uso interno per la predizione di proprietà molecolari (pKas, lipofilia) e per la correlazione di dati in-vitro-in-vivo (solubilità). Di fatto tale strategia è la chiave per sviluppare sistemi di calcolo esperti, ragione per cui la determinazione sperimentale di proprietà chimico-fisiche è un’esigenza ancora attuale nella ricerca farmaceutica.