Analisi del polimorfismo genetico 5HTTLPR del trasportatore della serotonina in pazienti con sindrome dell’intestino irritabile

La sindrome dell’intestino irritabile (IBS) è un disturbo funzionale che interessa circa il 15-20% della popolazione generale, è caratterizzato da fastidio/dolore addominale e alterazioni dell’alvo (costipazione e/o diarrea). La 5-HT è un mediatore chiave che interviene nella modulazione della peristalsi intestinale e della sensibilità viscerale. La quantità di 5-HT che agisce sui recettori è regolata dal trasportatore della serotonina (SERT) responsabile della ricaptazione del mediatore nell’ambiente intracellulare. A livello della mucosa intestinale il SERT media la ricaptazione della 5-HT negli enterociti e questo rappresenta il meccanismo principale di regolazione delle azioni svolte localmente dalla serotonina. Studi di genotipizzazione hanno evidenziato l’esistenza di diversi polimorfismi nel gene SERT. Uno di questi è presente nella regione promoter ed è denominato “5-HT transporter length polymorphic region” (5HTTLPR). Questa regione polimorfica dà luogo a due alleli principali, denominati short (S) e long (L), che sono in grado di regolare l’attività trascrizionale del promotore associato al gene che codifica per il SERT. In particolare, la condizione di omozigosi per la variante short (S/S) e lo stato di eterozigosi (S/L) sono caratterizzati da una minore attività trascrizionale del gene SERT, da ridotti livelli di espressione della proteina SERT e, conseguentemente, da una ridotta capacità di ricaptazione della 5-HT. Alcuni autori hanno posto particolare attenzione al possibile ruolo dei polimorfismi genetici del SERT nella fisiopatologia dell’IBS e nella variabilità individuale della risposta alla terapia dei disturbi depressivi con SSRI. Dal momento che le variazioni delle concentrazioni biologicamente attive della 5-HT endogena possono condizionare la risposta dei recettori serotoninergici al trattamento con farmaci agonisti o antagonisti, l’analisi dei polimorfismi del SERT potrebbe predire la risposta a questi farmaci e rappresentare quindi una base razionale per l’individualizzazione delle terapie farmacologiche in pazienti con IBS associata a diversi profili di sintomatologia digestiva. Sulla base di queste premesse, il presente progetto di studio è stato svolto allo scopo di: a) esaminare possibili differenze nel profilo di distribuzione del polimorfismo 5HTTLPR fra pazienti con IBS e soggetti di controllo (volontari sani); b) verificare l’esistenza di possibili differenze nella distribuzione del polimorfismo 5HTTLPR in pazienti affetti da diverse forme cliniche di IBS (alvo diarroico, costipato o alternante); c) verificare l’esistenza di possibili correlazioni tra il polimorfismo 5HTTLPR e gli indici di gravità della sintomatologia associata all’IBS. Sono stati selezionati 200 pazienti naïve che presentavano segni e sintomi compatibili con la diagnosi di IBS secondo i criteri di Roma II e suddivisi in base alla manifestazione clinica della sindrome in: diarrea-predominante (D-IBS; n=69), costipazione-predominante (C-IBS; n=76) e alvo alternante (A-IBS; n=55). La gravità dei sintomi è stata valutata per mezzo del questionario IBS-SSS. Sono stati selezionati anche 200 volontari sani che per età e per sesso fossero paragonabili ai pazienti. I pazienti e i volontari sani sono stati sottoposti al prelievo di un campione di sangue o di saliva utilizzato per estrarre DNA genomico. La regione del promotore del gene SERT contenente il polimorfismo 5HTTLPR è stata amplificata mediante tecnica PCR (Polymerase Chain Reaction). Il presente studio non evidenzia differenze significative nella frequenza di distribuzione dei genotipi del polimorfismo 5HTTLPR tra i pazienti con IBS e i volontari sani, anche quando viene eseguita una stratificazione dei soggetti in base al sesso e/o all’alvo. L’analisi dei dati mostra una tendenza del genotipo S/S ad essere meno rappresentato nel gruppo con variante costipata (C-IBS) e ad essere più rappresentato nella variante diarroica (D-IBS). Gli indici di gravità e frequenza dei sintomi di IBS non sono significativamente influenzati dai genotipi del polimorfismo 5HTTLPR. Il grado di insoddisfazione dell’alvo e la gravità del meteorismo risultano significativamente più elevati nei pazienti con alvo costipato.