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African Americans have a significantly higher risk of developing chronic kidney disease, especially focal segmental glomerulosclerosis -, than European Americans. Two coding variants (G1 and G2) in the APOL1 gene play a major role in this disparity. While 13% of African Americans carry the high-risk recessive genotypes, only a fraction of these individuals develops FSGS or kidney failure, indicating the involvement of additional disease modifiers. Here, we show that the presence of the APOL1 p.N264K missense variant, when co-inherited with the G2 APOL1 risk allele, substantially reduces the penetrance of the G1G2 and G2G2 high-risk genotypes by rendering these genotypes low-risk. These results align with prior functional evidence showing that the p.N264K variant reduces the toxicity of the APOL1 high-risk alleles. These findings have important implications for our understanding of the mechanisms of APOL1-associated nephropathy, as well as for the clinical management of individuals with high-risk genotypes that include the G2 allele.
Strong protective effect of the APOL1 p.N264K variant against G2-associated focal segmental glomerulosclerosis and kidney disease / Gupta, Y., Friedman, D.J., Mcnulty, M.T., Khan, A., Lane, B., Wang, C., Ke, J., Jin, G., Wooden, B., Knob, A.L., Lim, T.Y., Appel, G.B., Huggins, K., Liu, L., Mitrotti, A., Stangl, M.C., Bomback, A., Westland, R., Bodria, M., Marasa, M., et al.. - In: NATURE COMMUNICATIONS. - ISSN 2041-1723. - 14:1(2023), pp. 7836.1-7836.8. [10.1038/s41467-023-43020-9]
Strong protective effect of the APOL1 p.N264K variant against G2-associated focal segmental glomerulosclerosis and kidney disease
Gupta Y.;Friedman D. J.;McNulty M. T.;Khan A.;Lane B.;Wang C.;Ke J.;Jin G.;Wooden B.;Knob A. L.;Lim T. Y.;Appel G. B.;Huggins K.;Liu L.;Mitrotti A.;Stangl M. C.;Bomback A.;Westland R.;Bodria M.;Marasa M.;Shang N.;Cohen D. J.;Crew R. J.;Morello W.;Canetta P.;Radhakrishnan J.;Martino J.;Liu Q.;Chung W. K.;Espinoza A.;Luo Y.;Wei W. -Q.;Feng Q.;Weng C.;Fang Y.;Kullo I. J.;Naderian M.;Limdi N.;Irvin M. R.;Tiwari H.;Mohan S.;Rao M.;Dube G. K.;Chaudhary N. S.;Gutierrez O. M.;Judd S. E.;Cushman M.;Lange L. A.;Lange E. M.;Bivona D. L.;Verbitsky M.;Winkler C. A.;Kopp J. B.;Santoriello D.;Batal I.;Pinheiro S. V. B.;Oliveira E. A.;Simoes e Silva A. C.;Pisani I.;Fiaccadori E.;Lin F.;Gesualdo L.;Amoroso A.;Ghiggeri G. M.;D'Agati V. D.;Magistroni R.;Kenny E. E.;Loos R. J. F.;Montini G.;Hildebrandt F.;Paul D. S.;Petrovski S.;Goldstein D. B.;Kretzler M.;Gbadegesin R.;Gharavi A. G.;Kiryluk K.;Sampson M. G.;Pollak M. R.;Sanna-Cherchi S.
2023-01-01
Abstract
African Americans have a significantly higher risk of developing chronic kidney disease, especially focal segmental glomerulosclerosis -, than European Americans. Two coding variants (G1 and G2) in the APOL1 gene play a major role in this disparity. While 13% of African Americans carry the high-risk recessive genotypes, only a fraction of these individuals develops FSGS or kidney failure, indicating the involvement of additional disease modifiers. Here, we show that the presence of the APOL1 p.N264K missense variant, when co-inherited with the G2 APOL1 risk allele, substantially reduces the penetrance of the G1G2 and G2G2 high-risk genotypes by rendering these genotypes low-risk. These results align with prior functional evidence showing that the p.N264K variant reduces the toxicity of the APOL1 high-risk alleles. These findings have important implications for our understanding of the mechanisms of APOL1-associated nephropathy, as well as for the clinical management of individuals with high-risk genotypes that include the G2 allele.
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