ATEROSCLEROSI E MALATTIA DI ALZHEIMER

La malattia di Alzheimer (MA) è una patologia neurodegenerativa progressiva che si manifesta inizialmente con un moderato deficit della memoria, e che evolve verso un totale declino cognitivo e la perdita delle funzioni esecutive. Le principali caratteristiche istopatologiche della malattia sono rappresentate dalla formazione di depositi amorfi extracellulari dellaproteinab-amiloide (Ab) sotto forma di placche e dalla formazione di un intreccio intracellulare di neurofibrille formate dalla proteina TAU in una forma fosforilata in maniera anomala. La patologia è molto diffusa (25 milioni di persone in tutto il mondo ne sono affette), e questo enfatizza la necessità di identificare fattori di rischio e nuovi target per la diagnosi, la prevenzione ed il trattamento. Numerose indicazioni suggeriscono l’ipotesi che l’alterazione dei livelli di lipidi plasmatici potrebbe essere direttamente coinvolta nell’insorgenza della MA, indicandone quindi una stretta associazione con l’aterosclerosi, in cui la dislipidemia è un fattore di rischio ampiamente riconosciuto. Vi sono osservazioni a supportare l’ipotesi che i lipidi possano essere direttamente coinvolti in alcuni processi legati alla MA. In primo luogo, il cervello contiene circa il 30% del colesterolo corporeo totale, come costituente delle membrane cellulari e con un ruolo fondamentale nello sviluppo e nel mantenimento della plasticità e funzionalità neuronale, aspetti che risultano alterati nella MA. Inoltre, tutte le proteine implicate nella sintesi di Asono proteine integrali di membrana, la cui composizione lipidica diventa essenziale per il loro corretto funzionamento. Gli studi epidemiologici sull’associazione tra livelli dei lipidi plasmatici e l’insorgenza della MA nel corso della vita hanno mostrato risultati controversi. E’ stato suggerito come una possibile spiegazione si possa trovare nella combinazione tra il tempo intercorso tra la misurazione dei lipidi plasmatici e la funzione cerebrale e l’età dei soggetti alla quale la misurazione è stata effettuata. In particolare, gli studi con un follow-up più lungo e che hanno misurato gli effetti dei livelli lipidici misurati nella mezza età, sulle funzioni cognitive a loro volta misurate in tarda età, suggeriscono che alti livelli di colesterolo LDL e di bassi livelli di colesterolo HDL si associno a un maggior rischio di insorgenza di MA. I meccanismi con cui la dislipidemia esercita il suo effetto deleterio a livello cerebrale rimangono da chiarire; tuttavia, l’osservazione che soltanto le lipoproteine HDL si ritrovano nel fluido cerebro-spinale e che i livelli plasmatici di HDL sono più bassi in persone affette da MA suggerisce che queste lipoproteine potrebbero giocare un ruolo nella patogenesi della patologia. Da studi di analisi genetiche è emerso che, dei 15 geni più frequentemente associati alla MA, quattro sono anche coinvolti nella regolazione del metabolismo del colesterolo, e quindi nell’aterosclerosi: si tratta dei geni APOE, CLU, ABCA7 e SORL1.Il gene codificante per l’apolipoproteina E (apoE) è stato il primo ad essere identificato come implicato nelle forme tardive di MA e codifica per una proteina di 299 aminoacidi. A livello del sistema nervoso centrale l’apoE si ritrova come costituente delle HDL ed è coinvolto nel trasferimento di colesterolo ai neuroni, tramite specifici recettori che appartengono alla famiglia dei recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL). Il gene APOE codifica per tre isoforme di apolipoproteina E, E2, E3 ed E4. L’isoforma E4 è associata ad iperlipidemia e quindi ad aterosclerosi e malattie cardiovascolari. La stessa isoforma è fortemente associata a rischio di angiopatia amiloide cerebrale e a declino cognitivo durante l’invecchiamento. Il gene SORL1 codifica per un recettore che lega le lipoproteine, in particolare quelle contenenti apoE e ne media il trafficking intracellulare: due specifici polimorfismi di SORL1 sono stati associati a forme famigliari di MA. Studi più recenti hanno identificato due geni addizionali correlati: Clusterin (CLU) e ABCA7. CLU codifica per l’apolipoproteina J (apoJ) che si trova, come l’apoE, nelle HDL e agisce, in maniera bifasica e dipendente dalla sua ratio con proteina A, aumentando o sopprimendo la formazione di amiloide. A livello del sistema cardiovascolare, l’apoJ ha dimostrato proprietà antinfiammatorie ed antiossidanti, oltre alla capacità di aumentare l’efflusso del colesterolo dai macrofagi. ABCA7 appartiene alla famiglia degli ATP-binding cassette transporters, è altamente espressa nel cervello dove è coinvolta nel processing di un precursore della proteina amiloide. Studi in vitro ne mettono in luce alcune proprietà antiaterogene, tra cui la capacità di mediare l’efflusso di colesterolo dai macrofagi e la clearance delle cellule apoptotiche. Più recentemente è emerso che anche la proteina ABCA1, che nei macrofagi media l’efflusso cellulare del colesterolo agli accettori sierici e dunque ne promuove l’eliminazione epatica, possiede la capacità, a livello neuronale, di neutralizzare l’aggregazione della proteina A, facilitandone la successiva eliminazione dal cervello. Concludendo, evidenze attuali emergenti da studi epidemiologici, genetici e di ricerca di base supportano un potenziale coinvolgimento del colesterolo e dei suoi trasportatori nella patogenesi della MA, indicando in primo luogo una stretta connessione tra aterosclerosi e MA, e suggerendo in secondo luogo nuovi target per lo sviluppo di futuri interventi terapeutici.