Interazione tra Monocito-Macrofagi e Terapia Adiuvante in Pazienti con Carcinoma Colorettale Stadio III

Background: Nei pazienti con carcinoma colorettale (CRC) in stadio III, la chemioterapia adiuvante migliora la sopravvivenza, ma mancano biomarcatori predittivi affidabili. In tale stadio una maggiore densità di macrofagi associati al tumore (TAMs) correla con una sopravvivenza più lunga solo nei pazienti trattati con terapia adiuvante (FOLFOX), suggerendo un’interazione tra TAMs e trattamento. In vitro, 5-fluorouracile e oxaliplatino rimodellano il fenotipo delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMCs) e dei macrofagi, potenziando l'espressione di marcatori antitumorali (“M1”). Per verificare se un simile effetto avvenga in vivo, abbiamo condotto uno studio pilota osservazionale per valutare l’eventuale polarizzazione in senso M1 dei monociti in pazienti con CRC stadio III sottoposti a trattamento adiuvante e l’eventuale correlazione tra tale switch fenotipico e la densità dei TAMs. Metodi: Dodici pazienti con CRC in stadio III resecato, candidati a chemioterapia adiuvante (FOLFOX/CAPOX), sono stati arruolati. Campioni di sangue periferico sono stati raccolti longitudinalmente (T0: baseline, T1: post-inizio 1, T2: metà trattamento, T3: fine trattamento). Le sottopopolazioni monocitarie (Classica, Intermedia, Non-Classica) e l'espressione di marcatori M1/M2 (CD86, HLA-DR, TLR4, CD163, CD206, CD204) sono state analizzate mediante citometria a flusso multiparametrica. La densità dei TAMs (CD68+, CD163+) è stata quantificata con immunoistochimica. Le variazioni longitudinali sono state valutate con test di Friedman e Wilcoxon. Le associazioni tra la densità dei TAMs e lo switch monocitario T0-T3 sono state analizzate con correlazione di Spearman e test U di Mann-Whitney. Risultati: La chemioterapia adiuvante ha indotto un significativo rimodellamento dei monociti circolanti, con aumento dei non classici fino a T3 (p < 0.001) e incremento del rapporto CD86/CD163 sugli stessi (p < 0.001; T1 vs T3, p-adj < 0.003), indicativo di una polarizzaione in senso “M1”. L’entità di tale aumento è risultata fortemente correlata alla densità dei TAMs (ρ = 0.728, p = 0.007). I pazienti “High TAMs” hanno mostrato un’espansione maggiore rispetto ai “Low TAMs” (p = 0.013). Non sono emerse associazioni significative tra la densità dei TAMs e la variazione del rapporto CD86/CD163. Conclusioni: Questo studio pilota fornisce la prima evidenza in vivo che la chemioterapia adiuvante nel CRC stadio III induce un'espansione e una polarizzazione M1-like dei monociti non classici circolanti. L'entità di questa espansione è significativamente associata alla densità dei TAMs nel tumore primario, suggerendo un asse immunomodulatore tessuto-sangue e un possibile ruolo predittivo dei TAMs. I biomarcatori mieloidi circolanti emergono come candidati promettenti, complementari ai marcatori statici, per futuri studi volti a predire il beneficio e personalizzare la durata della terapia adiuvante.