Progettazione, sintesi e indagine preliminare del meccanismo d'azione di una serie di nuovi antibatterici peptidomimetici

Nel corso degli anni, sono stati sviluppati vari antibiotici con diversi meccanismi d’azione. Tuttavia, la maggior parte di questi sono soggetti ad antibiotico-resistenza, specialmente se il meccanismo d’azione è basato sull’inibizione enzimatica. Ad oggi è appurato che un meccanismo d’azione aspecifico, come ad esempio la distruzione fisica della membrana, sia meno suscettibile alla resistenza. Questo effetto si può ottenere tramite diverse molecole, inclusi i peptidi antimicrobici (AMPs). Nonostante il loro caratteristico meccanismo d’azione, l’attività antimicrobica dei peptidi antimicrobici e limitata, specialmente perché suscettibili all’azione proteolitica di enzimi endogeni o batterici. Per ovviare alla degradazione proteolitica e incrementare le conoscenze relative a questi agenti antibatterici, abbiamo pianificato la sintesi di una libreria di peptidomimetici antimicrobici che possano bypassare le criticità relative a questa classe di molecole, come la loro instabilità metabolica. Inoltre, il nostro obiettivo e lo sviluppo di composti che non solo mimino la struttura peptidica ma che posseggano anche proprietà membrano litiche simili a quelle degli AMPs, favorendo così la diretta distruzione della membrana batterica. La struttura molecolare di riferimento per la progettazione di queste molecole è rappresentata dalla Brilacidina, una molecola mimetica delle defensine. Tale molecola è risultata attiva contro S. aureus, Enterococcus faecium, E. Coli. Ispirandoci alla struttura della Brilacidina e alla significativa letteratura a riguardo, abbiamo identificato un ipotetico farmacoforo per la sintesi di analoghi strutturalmente correlati. La modifica delle braccia laterali è cruciale per ottenere la specifica conformazione richiesta per l’inserimento nel doppio strato fosfolipidico. Prima di continuare la sintesi di altri analoghi, abbiamo focalizzato la nostra attenzione in un’ampia caratterizzazione biologica delle molecole sintetizzate. Conseguentemente, le molecole sono state testate su un ampio numero di patogeni clinicamente rilevanti dimostrato incoraggianti risultati e analisi preliminari sul meccanismo d’azione hanno confermato l’effetto membranolitico ipotizzato.