Role of macrophages in metabolic diseases: focus on atherosclerosis and liver fibrosis

I macrofagi sono cellule del sistema immunitario caratterizzate da una significativa eterogeneità e plasticità che permette loro di adattarsi alle variazioni dinamiche del microambiente e di contribuire quindi al mantenimento dell’omeostasi. Quasi tutti i tessuti dell’organismo sono popolati da macrofagi residenti (trMacs), i quali, rispondendo a segnali tessuto-specifici, giocano un ruolo chiave nell’infiammazione, nei processi di riparazione, nella difesa dell’ospite contro agenti patogeni e nell’eliminazione delle cellule morte e/o senescenti. I trMacs si sviluppano durante l'embriogenesi e si sostengono attraverso meccanismi di auto-rinnovamento indipendenti dai monociti circolanti. Tuttavia, a seguito di danni, i monociti sono reclutati nel tessuto compromesso dove differenziano in macrofagi specializzati aventi fenotipo e funzioni distinguibili rispetto a quelli residenti. Anche se questo segna uno step fondamentale nella risposta omeostatica alla guarigione delle ferite, il danno tissutale persistente può innescare o aggravare condizioni patologiche. Negli ultimi anni si è manifestato un crescente interesse per lo studio e lo sviluppo di strategie mirate direttamente sui macrofagi, poiché la loro capacità di rispondere dinamicamente all'ambiente circostante li rende attori chiave in molti meccanismi patogenetici. Questo studio aveva l’obiettivo di esplorare gli effetti della modulazione farmacologica dell'asse sfingosina 1-fostato (S1P)/recettori di S1P (S1PRs) sul metabolismo del colesterolo nei macrofagi, i quali ricoprono un ruolo centrale nello sviluppo e nella progressione delle lesioni aterosclerotiche. Parallelamente, si è proposto di approfondire il ruolo del fattore di trascrizione Bhlhe40 nelle cellule mieloidi nel contesto della fibrosi epatica, con particolare attenzione al crosstalk tra i macrofagi epatici (Kupffer cells e macrofagi derivati da monociti) e le cellule stellate epatiche. Il nostro studio suggerisce che la stimolazione farmacologica dei recettori di S1P potrebbe favorire l'omeostasi del colesterolo nei macrofagi, riducendo l'accumulo lipidico e promuovendo l'efflusso verso le lipoproteine. Questa strategia rappresenterebbe, quindi, un nuovo possibile approccio terapeutico per la malattia cardiovascolare aterosclerotica. Inoltre, la nostra ricerca ha rivelato il potenziale coinvolgimento del fattore di trascrizione mieloide Bhlhe40 nella fibrosi epatica. La modulazione dell'infiammazione e la regolazione della produzione di citochine, associate alla carenza di Bhlhe40, sembrano contribuire a una significativa riduzione dell'infiltrazione di leucociti e all'inibizione dell'attivazione delle cellule stellate epatiche.