Development of bioactive bioceramics as delivery systems for regenerative medicine

I disturbi ossei e la gestione associata a traumi e a varie malattie degenerative come l'osteoporosi, le infezioni ossee e i tumori, che causano dolore, disabilità e mortalità, sono in costante aumento nella popolazione mondiale, rappresentando così un problema clinico altamente critico. Per trattare queste condizioni, l'approccio più comune prevede l'uso di farmaci somministrati a livello sistemico e, in alcuni casi, la rimozione chirurgica dell'osso interessato. L’esigenza clinica principale è quindi quella di riparare l'osso colpito e fornire un trattamento medico efficace. Questa Tesi di Dottorato è perciò dedicata alla progettazione e allo sviluppo di sostitutivi ossei bioceramici porosi e bioattivi come piattaforme per il trasporto di farmaci, con l’obiettivo di sviluppare nuove terapie per il trattamento deidisturbi ossei. Questo lavoro mostra diversi metodi di funzionalizzazione di vari costrutti 3D a base di idrossiapatite, selezionata come biomateriale rilevante per la rigenerazione ossea, grazie alla sua elevata mimesi con la composizione minerale dell'osso, con l'obiettivo di ottenere scaffold medicati in grado di promuovere la rigenerazione ossea e garantire una terapia locale efficace. Tutti gli scaffold studiati in questa tesi sono particolarmente adatti per la rigenerazione di diversi siti ossei e sono stati funzionalizzati con diversi farmaci antibiotici e antitumorali. Dipendentemente dalla natura chimica del farmaco e dalle caratteristiche dello scaffold è stato ottimizzato l’approccio di funzionalizzazione. Un obiettivo rilevante della Tesi è la comprensione dei meccanismi che regolano il processo di rilascio dai diversi scaffold, una conoscenza fondamentale per lo sviluppo di dispositivi medicati e per ottenere una somministrazione farmacologica clinicamente efficace. In particolare, questo lavoro prova a spiegare come le proprietà fisico-chimiche e strutturali degli scaffold influenzino il meccanismo di rilascio tramite l’applicazione del modello matematico di Korsmeyer-Peppas (un modello semi-empirico che correla il rilascio esponenzialmente con il tempo). Dai risultati ottenuti si evince che la nanostruttura e le caratteristiche generali della porosità (il grado di porosità, la distribuzione e la dimensione dei pori e l’interconnettività) sono tra le caratteristiche più importanti degli scaffold che possono influenzare maggiormente la cinetica e il meccanismo di rilascio. Gli scaffold macroporosi sinterizzati trovano applicazione nella cranioplastica e nella chirurgia maxillo-facciale. Sono caratterizzati da una macroporosità aperta e interconnessa ma, a causa del processo di sinterizzazione utilizzato per il loro consolidamento, presentano un'attività superficiale relativamente bassa che impedisce la formazione di interazioni forti con il farmaco, portando così a un rilascio rapido. Per rallentare e modulare la cinetica di rilascio del farmaco, è stato necessario ricoprire lo scaffold con uno strato polimerico che agisce come da barriera estendendo il percorso di diffusione del farmaco stesso. I cementi ossei possono essere utilizzati in clinica nella chirurgia minimamente invasiva come vertebroplastica e fusione spinale o come riempitivo osseo. I cementi sviluppati in questo lavoro sono caratterizzati da una nanostruttura e da una microporosità diffusa. Dipendentemente dai bisogni clinici e dalla natura chimica dei farmaci testati, sono stati ottimizzati gli approcci di funzionalizzazione. Uno dei risultati più interessanti suggerisce che l'introduzione di nanoparticelle di idrossiapatite, caricate con farmaco, alla formulazione del cemento può essere un valido approccio per modulare il rilascio di farmaci. Tutti i cementi ossei medicati studiati risultano essere in grado di rilasciare farmaci in dosi cliniche rilevanti, come dimostrato dagli studi in-vitro, rendendo i cementi degli scaffold molto promettenti per il trattamento locale di diversi disturbi ossei. Gli scaffold biomorfi studiati in quest’attività di ricerca sono i Sostituti Ossei b.Bone™, forniti dall’azienda Greenbone Ortho S.p.A. nell’ambito del Progetto di Ricerca DINAMICA, e sono comunemente utilizzati per la rigenerazione delle ossa lunghe e portanti carico. Questi scaffold sono caratterizzati nanostruttura lamellare e porosità gerarchica multiscala. Queste caratteristiche permettono di funzionalizzare la superficie e ottenere un rilascio a lungo termine senza il bisogno di introdurre strati diffusivi. Oltre la consolidata biocompatibilità e biomimesi di questo scaffold, questo lavoro mostra la suacapacità quando medicato di rilasciare farmaci in dosi clinicamente rilevanti, come dimostrato da test in vitro, rendendolo un biomateriale in grado di promuovere la rigenerazione osseae di fornire un’efficiente terapia locale.