Use of bovine viruses as alternative tools in multiple myeloma oncolytic virotherapy

Il mieloma multiplo (MM) è una neoplasia ematologica attualmente incurabile. Sebbene negli ultimi anni siano stati fatti molti progressi nel trattamento, il MM è ancora una malattia incurabile e refrattaria con prognosi sfavorevole e alto tasso di recidiva. Pertanto, è molto importante trovare nuovi trattamenti. I virus oncolitici (OV) rappresentano una nuova strategia per aumentare lo spettro delle terapie contro il cancro. Diversi studi hanno riportato che, nel MM, i OV agiscono attraverso la lisi tumore-specifica e la generazione di una risposta immunitaria antitumorale. I principali virus che sono stati studiati per il MM sono virus umani, questo approccio è fortemente limitato dall'immunità umorale anti-virus preesistente che neutralizza l'effetto antitumorale dei OV. Questo progetto di ricerca mira a studiare una potenziale strategia oncolitica alternativa utilizzando virus non umani nel trattamento del MM. In particolare, abbiamo studiato due virus bovini, non patogeni per l'uomo: il Bovine Herpesvirus tipo 4 (BoHV-4) e il Bovine Viral Diarrhea Virus (BVDV). I nostri risultati indicano che BoHV-4 non ha infettato le linee cellulari di MM e nelle cellule mononucleate del midollo osseo (BM MNC) isolate da pazienti con MM BoHV-4 non ha influenzato la vitalità delle cellule CD138+ ma ha ridotto drasticamente le cellule CD14+. Indagando sull'effetto indiretto attraverso l'infezione delle cellule stromali mesenchimali, abbiamo scoperto che BoHV-4 non ha avuto un effetto oncolitico anti-MM. Invece abbiamo scoperto che BVDV mostra un effetto diretto sulle cellule di MM. Infatti, le linee cellulari umane di MM sono selettivamente sensibili al trattamento con BVDV con un aumento dei marcatori apoptotici e, di conseguenza, della morte cellulare. Inoltre, il pretrattamento con Bortezomib (Bor) ha aumentato significativamente l'effetto citotossico di BVDV sulle linee cellulari di MM con un effetto sinergico. Inoltre, le BM MNC isolate da diversi pazienti con MM trattate con BVDV hanno mostrato una significativa diminuzione selettiva della percentuale di cellule MM CD138+ vitali ma non di linfociti e monociti. Infine, i dati in vitro per il trattamento con BVDV sono stati confermati in un modello murino immunodeficiente di MM in vivo, mostrando che il trattamento ha ridotto significativamente il carico tumorale rispetto al controllo non trattato. Il nostro approccio innovativo sfrutta i virus bovini come BVDV; infatti nessun paziente con MM ha anticorpi anti-virus bovino, consentendo un'attività anti-MM oncolitica ottimale. Questo progetto di ricerca evidenzia il possibile utilizzo di OV non umani come nuova strategia anti-MM, in particolare abbiamo dimostrato che BVDV potrebbe essere un candidato come virus oncolitico per il trattamento del MM. Il nostro studio aprirà la strada a uno studio clinico di fase I/II per testare questo approccio promettente per il trattamento dei pazienti con MM.