New therapeutic approaches for the treatment of malignant pleural mesothelioma

Il mesotelioma pleurico maligno (MPM) è un tumore aggressivo della pleura, caratterizzato da una prognosi sfavorevole. Le opzioni terapeutiche a disposizione per il trattamento di questa neoplasia sono limitate a causa dello stadio avanzato al momento della diagnosi e della resistenza alla chemioterapia. Ad oggi, la terapia standard di prima linea prevista per il trattamento del mesotelioma pleurico maligno è l’associazione di cisplatino e pemetrexed. In seguito ai risultati ottenuti dallo studio CheckMate 743, la combinazione di nivolumab con ipilimumab è stata recentemente approvata dall’ FDA come prima linea di trattamento nei pazienti con mesothelioma pleurico maligno non resecabile. Tuttavia, la prognosi resta sfavorevole con una sopravvivenza media di circa 12-14 mesi per i pazienti trattati con chemioterapia e di circa 18 mesi per quelli trattati con immunoterapia. Pertanto, sono necessari nuovi approcci terapeutici. La carcinogenesi del mesotelioma pleurico maligno è prevalentemente associata alla perdita del gene CDKN2A/ARF, un oncosoppressore che codifica per p16INK4a and p14ARF, due inibitori del ciclo cellulare. In particolare, p16INK4a previene il rilascio di Rb dal fattore di trascrizione E2F, inibendo il complesso CDK4/6-ciclina D1. Pertanto, la perdita del gene CDKN2A/ARF causa progressione del ciclo cellulare mediante la iperattivazione della via Rb/E2F/myc. Questo studio si propone di indagare nuovi approcci terapeutici per il trattamento del mesotelioma pleurico maligno, basati sulla target therapy mediante l’utilizzo degli inibitori di CDK4/6 palbociclib e abemaciclib. In primo luogo, questo studio indaga gli effetti dell’inibitore di CDK4/6 palbociclib in associazione con gli inibitori di PI3K (NVP-BEZ235 o NVP-BYL719) sul metabolismo del glucosio in linee cellulari umane di MPM. In questo caso, il palbociclib in combinazione con gli inibitori di PI3K (NVP-BEZ235 o NVP-BYL719) riduce in modo significativo sia la glicolisi che la respirazione mitocondriale rispetto al trattamento con i farmaci usati singolarmente nelle linee cellulari di MPM. Inoltre, il trattamento combinato (palbociclib in associazione con NVP-BEZ235 o NVP-BYL719) previene l’ingresso e il consumo di glucosio sia in normossia che in ipossia Infatti, l’espressione di GLUT-1 è fortemente ridotta dal palbociclib in associazione con NVP-BEZ235 o NVP-BYL719 nelle linee cellulari di MPM in ipossia. Successivamente questo studio ha valutato l’efficacia dell’inibitore di CDK4/6 abemaciclib in associazione con la chemioterapia standard usata come trattamento di prima linea nei pazienti affetti da MPM, usando differenti schedule di trattamento (simultaneo o sequenziale). Il trattamento simultaneo di abemaciclib in combinazione con cisplatino e pemetrexed mostra un maggiore effetto antiproliferativo rispetto al cisplatino associato al pemetrexed nelle linee cellulari di MPM. Inoltre, il trattamento simultaneo ha un effetto citostatico nelle cellule MSTO-211H, con induzione di senescenza. Al contrario, si osserva una morte cellulare riferibile all’autofagia nelle cellule H28 trattate con abemaciclib in combinazione con cisplatino e pemetrexed. È interessante notare che l'effetto di tale combinazione è irreversibile e, dopo la sospensione del trattamento, non si osserva una ripresa della proliferazione nelle cellule tumorali. Nell’ultima fase della ricerca è stato valutato l’effetto antitumorale di una nuova molecola, chiamata VS2-370, un doppio inibitore di CDK4/6 e CDK9, nelle linee cellulari di MPM. VS2-370 è più potente nell'inibire la proliferazione cellulare rispetto agli inibitori CDK4/6 approvati e la sua efficacia è associata all'induzione di morte cellulare tramite la riduzione dell’espressione di MCL-1. Nel loro insieme, questi dati suggeriscono che una strategia terapeutica, basata sulla target therapy, può rappresentare una nuova opzione terapeutica per il trattamento del mesotelioma pleurico maligno.