Sequential and concomitant exposure to tyrosine kinase inhibitors and immune checkpoint inhibitors in renal cell carcinoma: from molecular patterns in cell lines to immunomodulating effects in murine models

Il trattamento e la gestione del carcinoma renale metastatico (mRCC) sono cambiati radicalmente negli ultimi 20 anni. Diversi studi recenti hanno dimostrato l'efficacia di nuove molecole e combinazioni terapeutiche, migliorando significativamente l'outome dei pazienti. Terapie di combinazione che associano un inibitore del checkpoint immunitario (ICI) e un inibitore antiangiogenico della tirosin-chinasi (TKI) o due ICI, rappresentano nuove opportunità per il trattamento del mRCC e sono efficaci per la maggior parte dei pazienti. Tuttavia, non è escluso che alcune categorie selezionate di pazienti possano ancora beneficiare della monoterapia con TKI e di una sequenza di trattamento anzichè di una strategia di combinazione. Tali pazienti possono essere una minoranza rappresentata all'interno della popolazione: i casi a rischio favorevole e con malattia indolente, quelli con patologie autoimmuni, quelli normalmente esclusi dagli studi clinici (pazienti con scarso performance status, comorbidità, insufficienza renale, pazienti anziani), che rappresentano per gran parte i pazienti del mondo reale. Poiché la risposta immunitaria è essenziale nel mRCC, una stimolazione efficiente del sistema immunitario potrebbe migliorare l'outcome del paziente. Alcuni TKI hanno dimostrato di avere attività immunomodulatoria e il loro utilizzo può rivelarsi utile nel potenziare la risposta immunitaria del paziente contro il tumore, in particolare se somministrati prima dell’immunoterapia nella sequenza di trattamento. Attualmente, non ci sono elementi sufficienti per definire la migliore strategia adatta a immunomodulare favorevolmente e promuovere la risposta immunitaria: alcuni pazienti possono beneficiare di una terapia sequenziale con un TKI seguita da immunoterapia, mentre altri potrebbero richiedere un trattamento combinato TKI-immunoterapia in anticipo, ma non esistono ad oggi elementi predittivi o razionali per selezionarli. È dunque fondamentale definire la migliore scelta terapeutica personalizzata, e se l'uso di una strategia sequenziale piuttosto che combinata possa ancora rappresentare un’opzione attuale e proponibile per casi selezionati. In questo contesto, studi preclinici in vitro e in vivo possono essere utili per identificare I meccanismi immunomodulanti, rivelando il contesto molecolare e immunitario generato dall'esposizione al farmaco nel tumore e nell'ospite. Con questo scopo, abbiamo progettato gli studi SequENCE e AXIT, investigando su linee cellulari umane e murine, poi in co-colture e infine in modelli di topi RCC, sequenze e combinazioni di trattamento e la loro capacità di modulare il microambiente tumorale, il sistema immunitario dell’ospite e le interazioni tumore-ospite. I risultati emersi, sia in vitro che in vivo, seppure ancora incompleti, confermano gli effetti immunomodulatori dei TKI, e hanno dimostrato effetti differenziali dei farmaci in base non sono alla loro sequenza di somministrazione o combinazione, ma anche al tempo di esposizione e alla dose somministrata. Questi elementi, una volta definiti, costituiranno il support scientifico razionale per il disegno di studi clinici basati sull’evidenza.