Evaluation of adaptive and innate immune mechanisms of action of Pertuzumab plus Trastuzumab against HER2-positive breast cancer

I linfociti infiltranti il tumore (TILs) sono associati ad una maggiore efficacia terapeutica della terapia neoadiuvante basata su trastuzumab / pertuzumab in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo. Il trastuzumab sottocutaneo (SC) ha dimostrato un'efficacia non inferiore rispetto alla somministrazione endovenosa (EV), con un profilo di sicurezza simile. È interessante notare come il trastuzumab SC è stato osservato essere più immunogeno del trastuzumab EV e agire a diversi livelli immunologici. Pertanto, modificando la modalità di somministrazione di trastuzumab, si potrebbe interferire sul sistema immunitario a diversi livelli ed esercitare un'immunomodulazione favorevole nel tumore mammario HER2-positivo. In questo studio non comparativo, di fase II, randomizzato, nel setting neoadiuvante, erano eleggibili pazienti con diagnosi di carcinoma mammario HER2-positivo, istologicamente confermato, non precedentemente trattato, in stadio localmente avanzato, infiammatorio o iniziale. Le pazienti sono state inizialmente trattate con chemioterapia a base di 5-fluoruracile, epirubicina e ciclofosfamide (FEC) per 3 cicli. Quindi sono state assegnate in modo casuale in un rapporto 1: 1 a ricevere docetaxel + pertuzumab EV + trastuzumab EV per 4 cicli (braccio A) o docetaxel + pertuzumab EV + trastuzumab SC per 4 cicli (braccio B). Dopo l'intervento chirurgico, tutte le pazienti hanno ricevuto trastuzumab per 14 cicli utilizzando la stessa formulazione (SC o EV) della fase preoperatoria. L'endpoint primario dello studio era il tasso di TILs stromali (sTILs) nella malattia residua dopo intervento chirurgico. I campioni chirurgici della biopsia iniziale sul tumore primitivo e post-trattamento sono stati analizzati per quantificare i TILs. Sono stati inoltre raccolti dei campioni di sangue periferico, a tre punti-tempo predeterminati durante la terapia neoadiuvante, per l'analisi della concentrazione e dell'attività delle cellule linfocitarie tumore-specifiche. Fattibilità, efficacia e sicurezza dello studio sono infine state valutate. Tra novembre 2016 e settembre 2017, secondo un progetto in due fasi di Simon, abbiamo arruolato 65 pazienti, di cui due ritenute non ammissibili per lo studio. Pertanto sono state valutate complessivamente 63 pazienti (31 nel braccio A e 32 nel braccio B) per l’analisi degli endpoints primari e secondari. I tassi di risposta patologica completa ottenuti dopo trattamento neoadiuvante sono stati del 64,5% nel braccio A e del 59,4% nel braccio B, rispettivamente. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati neutropenia (15 [48,4%] pazienti nel braccio A e 11 [34,4%] nel braccio B), neurotossicità (1 [3,2%] e 2 [6,2%], rispettivamente) e diarrea (1 [3,2%] e 1 [3,1%], rispettivamente). Non ci sono stati casi di insufficienza cardiaca congestizia. Durante l'intervento chirurgico, 11 pazienti nel braccio A e 13 pazienti nel braccio B sono risultate valutabili per l'analisi dei TILs. Come parametro di cut-off è stato utilizzato il valore mediano dei sTILs (7,5%) riscontrato nelle biopsie tumorali pre-trattamento e sono stati osservati alti livelli di sTILs nel 27,3% e nel 46,1% dei tumori residui dopo trattamento neoadiuvante nei bracci A e B, rispettivamente. È interessante notare come sia emersa una correlazione inversa significativa tra l'espressione di PD-L1 sui sTILs prima del trattamento neoadiuvante e il co-recettore CD3 delle cellule T espresso su sTILs post-trattamento (ρ = -0,70 di Pearson). Questa correlazione è risultata particolarmente evidente nel braccio B (ρ = -0,85). La terapia neoadiuvante con trastuzumab SC o EV in associazione con pertuzumab e chemioterapia ha dimostrato un effetto significativo sull'espressione di sTILs su tessuto tumorale dopo intervento chirurgico. In particolare il braccio B, a cui è stato somministrato il trastuzumab SC, ha mostrato sia un più rilevante arricchimento di sTILs nel residuo tumorale post-trattamento, sia un più significativo incremento delle cellule CD3 su sangue periferico. I risultati ottenuti suggeriscono un ruolo della somministrazione sottocutanea di anticorpi anti-HER2 nel determinare variazioni immunofenotipiche favorevoli della risposta immunitaria dell’ospite nelle pazienti affette da tumore mammario HER2-positivo in stadio iniziale con residuo di malattia dopo trattamento neoadiuvante.