Applicazioni farmaceutiche ed ambientali della chimica di coordinazione: progettazione innovativa di leganti chelanti e complessi metallici ad attività biologica

Le micotossine sono altamente tossiche per l'uomo e gli animali e un gruppo di tali composti, le aflatossine (AF), sono potenti agenti cancerogeni. La necessità di prevenire la diffusione di queste tossine è quindi emersa come un problema globale. In questo contesto è stato sviluppato lo studio di sostanze che possono interferire con l'ordine della via delle FA biosintetiche per inibire la loro produzione, senza influire sulla crescita fungina. Risultati precedenti hanno evidenziato che i tiosemicarbazoni derivati ​​da aldeidi naturali possono essere potenti inibitori della produzione di AF, a seconda dei sostituenti sul ponteggio molecolare. L'analisi struttura-attività ha evidenziato che la lipofilia sembra essere una caratteristica importante per garantire un'efficace inibizione.Dopo la valutazione dei risultati precedenti, è stata sintetizzata una nuova serie di molecole con una buona lipofilia e queste molecole sono state valutate per la loro capacità di inibire entrambe la germinazione di Aspergillus flavus e produzione di aflatossine. Due dei composti hanno mostrato una buona attività anti-aflatossigenica, senza ridurre la crescita del fungo. I composti selezionati sono stati quindi sottoposti a test di geno- / citotossicità. I tiosemicarbazoni sono anche noti per la loro attività antitumorale: è stata fatta un'esplorazione di tale proprietà. I derivati ​​sintetizzati hanno evidenziato risultati promettenti nei test in vitro e in vivo. Indagini meccanicistiche indicano che il proteasoma 26S è un bersaglio cellulare per questa classe di composti. Un importante svantaggio per questi complessi metallici è la scarsa solubilità in acqua: per ovviare a tale problema, abbiamo deciso di fare un passo avanti e derivatizzare l'impalcatura organica mediante l'inserimento di un gruppo solfonilico sull'anello aromatico. I composti sono stati sintetizzati e completamente caratterizzati, insieme ai loro complessi di rame. I saggi biologici sono ancora in corso. La strategia di chelazione è inoltre emersa come un approccio efficace allo sviluppo di nuovi farmaci antivirali: la chelazione dei cofattori metallici nel sito attivo degli enzimi virali si traduce in effetti nella compromissione dell'attività catalitica e conseguente blocco del virale ciclo vitale. Per quanto riguarda il virus dell'influenza, l'endonucleasi PA ha attirato molta attenzione, anche perché non esiste un analogo nella cellula ospite umana. Abbiamo deciso di esplorare l'attività di un'impalcatura che è già stata valutata sull'integrasi dell'HIV-1: entrambi questi metalloenzimi, infatti, conservano lo stesso nucleo catalitico: un centro attivo "due ioni metallici". Abbiamo pianificato di utilizzare diversi sostituenti sull'anello aromatico per metterli in relazione con l'attività dell'impalcatura; infatti, gruppi diversi possono fare interazioni diverse con tutti i residui aminoacidici proteici del sito attivo. Tutti i composti sono stati caratterizzati da 1H / 13C-NMR e HR-MS. Tutti i derivati ​​sono stati sottoposti al saggio in vitro dell'endonucleasi PAN basato su FRET al fine di valutare la loro attività: risultano tutti attivi con valori IC50 nella bassa gamma nanomolare. I composti saranno sottoposti a ulteriori indagini biologiche.