Stress granules and protein quality control: two converging pathways in cell health and disease

I granuli di stress (SG) sono condensati citoplasmatici senza membrana che contengono mRNA non tradotto, fattori di pre-inizio della traduzione e proteine leganti l'RNA (RBP). I SG si formano in risposta a condizioni di stress, come ad esempio: l'esposizione a metalli pesanti, stress ossidativo, aumento della temperatura, cambiamento di osmolarità e infezioni virale. I SG si formano attraverso un processo specifico noto come separazione di fase liquido-liquido. Nelle cellule di mammifero, i SG appaiono come condensati simil-liquidi molto dinamici, infatti si formano/dissolvono rapidamente in risposta allo stress. Recenti prove biochimiche dimostrano che i SG possono cambiare le loro proprietà materiali passando da uno stato dinamico simil-liquido, ad uno stato solido, i primi sono definiti come SG fisiologici e i secondi sono aberranti. La conversione dei SG in uno stato aberrante è stata associata allo sviluppo di malattie neurodegenerative, tra le quali ritroviamo la sclerosi laterale amiotrofica, la degenerazione lobo-frontotemporale. Inoltre, le mutazioni nei geni che codificano per proteine presenti nei SG, come TDP-43, FUS e hnRNPA1, diminuiscono la dinamicità dei SG. Pertanto, la comprensione delle cause molecolari che promuovono la maturazione dei SG da uno stato fisiologico a uno stato disfunzionale e potenzialmente tossico può essere un importante punto per la cura di queste malattie neurodegenerative. Recentemente è stato dimostrato che i SG possono essere indirizzati all'autofagia per esser degradati. Tuttavia, non era chiaro se la clearance dei SG mediata dall’autofagia fosse la via preferita o se le cellule attivassero altri meccanismi per promuovere la dissoluzione dei SG, anche quando questi SG contengono proteine mutate e misfoldate. In questa tesi esaminiamo il destino della SG fisiologici e aberranti, concentrandoci sulla degradazione delle SG mediante autofagia rispetto al disassemblaggio dei SG ad opera delle proteine chaperoniche e chiariamo l'interazione tra il controllo di qualità delle proteine e i SG. I nostri risultati supportano l'interpretazione che i SG, anche quando accumulano proteine misfoldate non vengono prevalentemente degradati dall'autofagia, ma sono piuttosto disassemblati con l'assistenza delle proteine chaperoniche. Forniamo anche prove a sostegno del ruolo di un nuovo chaperone l`Hsp90 come regolatore chiave del turnover dei SG. Dimostriamo le implicazioni funzionali di un deregolato disassemblaggio dei SG sulle principali vie di segnalazione che regolano il metabolismo cellulare e la crescita cellulare. In conclusione, proponiamo che il turnover dei SG sia legato alla funzionalità cellulare e possa avere importanti implicazioni nelle malattie neurodegenerative e tumorali.