Nuovi meccanismi e piccole molecole inibitorie della tumorigenesi: lo Xantumolo reprime l'angiogenesi attraverso la via di AMPK e DEC1 promuove l'aggressività dei tumori interagendo con NOTCH1

I: Il crescente interesse nel campo della chemo- e angio-prevenzione ha offerto l’opportunità di ottenere un considerevole numero di nuove molecole sintetiche derivate da composti naturali, in grado di prevenire o ritardare lo sviluppo dei tumori. Tra queste molecole, lo Xantumolo (XN) è noto per le sue molteplici attività benefiche e rappresenta un candidato promettente per essere utilizzato in supporto alle terapie antitumorali. Data l’incompleta conoscenza del meccanismo d’azione con cui lo XN esercita la sua azione anti-angiogenica, abbiamo ipotizzato che tale proprietà sia mediata dall’attivazione della via di AMPK. In questo lavoro abbiamo confermato il ruolo dello XN come potente molecola anti-angiogenica, mostrando che la sua attività è superiore a quella dell’epigallocatechina-3-gallato (EGCG), un flavonoide dalle ben note proprietà angio-preventive. Inoltre, abbiamo svelato per la prima volta, che lo XN attiva AMPK attraverso un meccanismo mediato dalla CaMMKβ ed indipendente da LKB1. Per di più abbiamo chiarito il meccanismo a valle con cui lo XN esercita la sua azione anti-angiogenica, suggerendo l’esistenza di due vie di trasduzione del segnale tra loro indipendenti: l’asse AMPK/eNOS e la via di AKT. Infine, abbiamo identificato nuovi efficaci molecole anti-angiogeniche all’interno di una serie di nuovi analoghi sintetici dello XN. II: Negli ultimi anni sta emergendo il ruolo nei tumori rivestito da DEC1 e DEC2, due proteine appartenenti alla famiglia dei fattori di trascrizione “basic helix-loop-helix”. Nelle cellule tumorali questi due fattori sembrano rivestire numerosi funzioni in processi quali apoptosi, proliferazione e angiogenesi, orchestrando la risposta a stimoli quali ipossia e citochine. Eppure, un quadro completo della loro funzione nei tumori (in particolare nei tumori della tiroide) è ancora assente, così come è ancora confuso il meccanismo molecolare attraverso cui i fattori DEC influenzano le cellule tumorali. Poichè abbiamo trovato DEC1 e DEC2 iper-espressi in un modello di carcinoma papillare della tiroide (PTC) altamente aggressivo, abbiamo ipotizzato che questi fattori possano prendere parte al complesso meccanismo che promuove l’aggressività dei PTC. In questo lavoro abbiamo dimostrato che DEC1 regola le caratteristiche di aggressività delle cellule di PTC in maniera preponderante rispetto a DEC2. DEC1 inoltre promuove la proliferazione e l’invasività cellulare interagendo con NOTCH1. Inoltre abbiamo rivelato che DEC1 reprime l’espressione di DEC2 e attiva quella di geni coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare, in particolare della transizione G1/S e della segregazione cromosomica. Infine, abbiamo valutato l’espressione di DEC1 in una coorte di pazienti con differenti istotipi di tumore della tiroide e abbiamo mostrato per la prima volta che DEC1 possiede un’espressione specificatamente tumorale e la sua espressione è ubiquitaria nei diversi istotipi, incluso il più aggressivo, il carcinoma anaplastico della tiroide (ATC).