Proteasome inhibitors blunt myeloma induced osteocyte death targeting autophagy both in vitro and in vivo in multiple myeloma patients

Il Mieloma Multiplo (MM) è caratterizzato da grave distruzione ossea. Recentemente, è stato dimostrato il coinvolgimento della morte osteocitaria nell’osteolisi indotta da MM. In questo studio noi mostriamo come l’autofagia, piuttosto che l’apoptosi, sia coinvolta nella morte osteocitaria e che gli inibitori del proteasoma (PI)s, una classe di farmaci nota per stimolare la formazione osteoblastica, riduce la morte osteocitaria e pre-osteocitaria indotta da MM. Gli inibitori del proteasoma, tra cui Bortezomib (BOR), riducono la morte osteocitaria indotta da alte dosi di desametasone (DEX) e potenziano gli effetti anabolici del PTH(1-34). In particolare il Bortezomib, è in grado di bloccare il processo autofagico, come mostrato dagli aumentati livelli del marker autofagico LC3 e dalla riduzione del marker p62. Inoltre, il trattamento con BOR è in grado di bloccare la morte autofagica indotta da MM e da DEX. Questi dati sono stati confermati da valutazioni di microscopia elettronica a trasmissione e microscopia confocale. Questi dati sono stati valutati in vivo con l’analisi istologica della vitalità osteocitaria su biopsie osse dei pazienti MM. E’ stato dimostrato un aumento significativo del numero di osteociti vitali nei pazienti trattati con regimi terapeutici basati su BOR rispetto a pazienti trattati con altri regimi terapeutici. I nostri dati mostrano come l’autofagia può essere un potenziale target nella malattia ossea del MM supportando l’uso degli inibitori del proteasoma per migliorare la vitalità osteocitaria e l’integrità ossea nei pazienti con MM.