Targeted disruption of Aurora and IKK kinases interaction as therapeutic strategy to sensitize Multiple myeloma cells to Apo2L/TRAIL

Forme solubili ricombinanti di TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) e anticorpi agonisti si sono dimostrati promettenti agenti antitumorali. Purtroppo TRAIL può indurre anche segnali di sopravvivenza che possono comprometterne l’efficacia, e la resistenza a TRAIL è oggi riconosciuta come un comune e sfortunato evento. Nel Mieloma multiplo (MM) la frequente attivazione costitutiva della via canonica e non-canonica del pathway NF-κB può compromettere la sensibilità a TRAIL. Le Aurora kinasi A e B sono frequentemente overespresse nei tumori umani incluso il MM e sono coinvolte nei processi di trasformazione neoplastica, inclusi lo sviluppo di instabilità cromosomica e lo squilibrio di pathways coinvolte nella regolazione di oncogeni e oncosoppressori. Poiché le Aurora Kinasi possono giocare un ruolo importante nell’attivazione del pathway NF-κB, che ha un ruolo cruciale per sopravvivenza, tumorigenicità e resistenza ai farmaci delle cellule di MM, lo scopo di questo studio è stato quello di investigare se il blocco farmacologico delle Aurora kinasi fosse in grado di sensibilizzare le cellule di MM a TRAIL. Abbiamo dimostrato che specifici e selettivi inibitori delle Aurora kinasi A e B (pan-AKIs) aumentavano fortemente la citotossicità indotta da TRAIL attraverso un meccanismo caspasi dipendente, sia in linee cellulari di MM che presentavano una diversa sensibilità a TRAIL, che in campioni di plasmacellule purificate da pazienti affetti da Mieloma Multiplo. Inoltre, dal punto di vista molecolare, abbiamo dimostrato che le Aurora kinasi interagiscono fisicamente e funzionalmente con le kinasi IκB Kinase β (IKKβ) e IKKα che sono regolatori chiave delle vie canonica e non-canonica del pathway NF-κB, e che il blocco farmacologico dell’attività delle Aurora kinasi aumenta la sensibilità a TRAIL poiché blocca l’attivazione del pathway NF-κB indotta da TRAIL. Nello specifico abbiamo dimostrato che TRAIL induce segnali di sopravvivenza incrementando sia i livelli di fosforilazione/attivazione di entrambe le Aurora e IKK kinasi sia le loro interazioni fisiche, e che i pan-AKIs spengono i segnali di sopravvivenza indotti da TRAIL poiché riducono le interazioni tra le Aurora e IKK kinasi e l’attivazione di NF-κB. In stretta correlazione con questi dati, abbiamo dimostrato che i pan-AKIs bloccavano l’induzione mediata da TRAIL dei geni antiapoptotici targets di NF-κB A1/Bfl-1, Mcl-1, cIAP1 (cellular inhibitor-of apoptosis protein 1), cIAP2 e/o XIAP (X-chromosome-linked inhibitor-of-apoptosis protein), tutti importanti bersagli per la sensibilazione delle cellule di MM a TRAIL. In sintesi questi risultati identificano una nuova interazione tra le Aurora e le IKK Kinasi, e dimostrano che queste due pathways possono cooperare per indurre nelle cellule di MM resistenza a TRAIL, processo che avviene attraverso l’attivazione del pathway NF-κB. Infine, il trattamento combinato pan-AKIs/TRAIL si è dimostrato essere molto efficace anche in modelli murini xeno-trapiantati con cellule di MM resistenti ai farmaci. Nel complesso questi dati suggeriscono che il trattamento combinato pan-AKIs/TRAIL potrebbe offrire benefici terapeutici per la cura del MM.