Effetti indotti in vitro dall'inibitore delle tirosina chinasi Imatinib mesylate su cellule staminali cardiache

Gli effetti cardiotossici di alcuni farmaci antiblastici di vecchia generazione rappresentano tuttora una problema aperto nella chemioterapia oncologica. In questo contesto assume sempre più importanza l’introduzione sul mercato di nuovi chemioterapici disegnati per interagire con elevata specificità con proteine fondamentali per la tumorigenesi e quindi in grado di ridurre al minimo gli effetti di tossicità sulle cellule sane (targeted therapies). La prospettive di vita di pazienti affetti da leucemia mieloide cronica, leucemia linfoblastica acuta e da tumore stromale gastrointestinale è stata migliorata dall’introduzione di un inibitore delle tirosina chinasi cellulari, Imatinib mesylate, oggetto di questo studio. Nonostante l’indiscussa efficienza di questo farmaco, sta lentamente avanzando l’ipotesi che questa molecola possa avere effetti collaterali negativi sul sistema cardiocircolatorio. In particolare la possibilità che questo farmaco possa compromettere l’integrità delle cellule staminali e la loro capacità di rimpiazzare il tessuto danneggiato aumenta la probabilità di sviluppo di patologie cardiovascolari. Per questo motivo in questo studio sono state utilizzate cellule staminali di origine cardiaca: progenitori cardiaci di ratto (CPCs) e cellule staminali mesenchimali cardiache di origine umana (C-MSCs). Su queste linee cellulari sono state valutate la citotossicità, la genotossicità, l’attivazione del pathway autofagico e l’induzione di stress ossidativo. È stata inoltre condotta una comparazione degli effetti indotti su cellule staminali cardiache da IM con quelli dovuti al trattamento con un chemioterapico di vecchia generazione, la doxorubicina, nota per indurre tossicità cardiaca in soggetti esposti. Gli effetti indotti da questi due farmaci sono stati, inoltre, valutati sulle rispettive linee cellulari target, le K562 (linea cellulare di leucemia mieloide cronica) per IM e le MCF7 (linea cellulare di adenocarcinoma mammario) per la doxorubicina. I dati riportati in questa tesi mettono in luce che il trattamento in vitro con IM può indurre tossicità non solo in cellule target, ma anche in linee cellulari non- target. Inoltre, la comparazione con la risposta cellulare indotta dal trattamento con Doxorubicina ha confermato la maggiore specificità d’azione di IM. Allo stesso tempo si è evidenziato che un’alta concentrazione di IM, come quella che potrebbe risultare da un trattamento cronico, può indurre nelle cellule staminali cardiache una tossicità comparabile con quella osservata nelle stesse cellule trattate con Doxorubicina. Dato il crescente interesse nei confronti del pathway autofagico, come meccanismo di risposta cellulare indotto in seguito a trattamento con chemioterapici, sono stati condotti saggi al fine di comprendere il coinvolgimento di questo pathway nella risposta al trattamento con IM. Si è cercato inoltre di verificare se la modulazione della risposta autofagica potesse diminuire la tossicità indotta in cellule non- target senza compromettere l’efficacia del farmaco stesso.