Synthesis, Characterization and Biological Activity of Copper and Nickel Thiosemicarbazonates

Questa tesi di dottorato è incentrata sullo studio di tiosemicarbazoni e dei loro complessi di rame(II) e di nichel(II) come composti ad attività biologica antitumorale. Uno degli aspetti che influenza negativamente l’attività dei tiosemicarbazoni è la loro scarsa solubilità in acqua, sono stati pertanto aggiunti motivi strutturali per incrementare la loro idrofilia. Data la notevole attività del tiosemicarbazone del citronellale, un composto precedentemente sintetizzato nel nostro laboratorio, questa molecola è stata presa come base e funzionalizzata con etilmorfolino e glucosio. Oltre al citronellale, sono state anche sintetizzate molecole con vanillina e piridossale per valutare il ruolo dei sostituenti sull’azoto imminico del tiosemicarbazone. Sono stati preparati un totale di nove leganti e sono stati ottenuti anche i rispettivi complessi di rame(II) e nichel(II). I composti ed i loro complessi metallici sono stati quindi saggiati sulla linea cellulare leucemica umana U937 per valutare il loro profilo di tossicità e di inibizione della proliferazione. I risultati hanno rivelato che, a parità di legante, i derivati di rame(II) sono più attivi sia dei leganti che dei corrispettivi complessi di nichel(II). Inoltre, un test più ampio di istiosensibilità su altre linee cellulari ha mostrato che il complesso Ni(CitrTSC)2 è particolarmente attivo sulle linee U266 (mieloma multiplo), SH-SY5Y e SK-N-MC (Sistema nervoso centrale) mentre il complesso Cu(CitrMor)2 è estremamente attivo sulle linee Hela (tumore alla cervice), Jurkat (leucemia) e SK-N-MC (Sistema nervoso centrale). Poiché uno degli enzimi sui quali i tiosemicarbazoni sembrano agire da inibitori è la ribonucleotide riduttasi, sono state condotte simulazioni di docking sul’enzima. I risultati di queste simulazioni suggeriscono che i composti più adatti a competere col substrato naturale sono i derivati col glucosio acetilato. Un ulteriore approccio è stato perciò intrapreso sintetizzando una nuova famiglia di tiosemicarbazoni glicosilati usando come unità di base glucosio e galattosio. Dai risultati biologici preliminari si è osservato che la glicosilazione riduce in modo sistematico la capacità di inibizione di questi composti sulla proliferazione della linea leucemica U937. In parallelo è stato studiato un altro potenziale target cellulare dei tiosemicarbazoni: la topoisomerasi IIα. A questo scopo sono state sintetizzate nuove tipologie di leganti usando la chinolina e l’isatina come frammenti di partenza. In particolare di quest’ultima, per valutare come la presenza di carica possa influire sull’attività dei composti, sono state sintetizzate due serie di leganti: derivati fluorurati e solfonati. I loro derivati di rame(II) e nichel(II) sono stati saggiati sull’enzima in vitro e i derivati del rame sono risultati essere potenti inibitori della topoisomerasi IIα.