Attività antimicrobica, antivirale ed immunomodulante di peptidi anticorpali

Il progetto complessivo si è proposto di studiare le potenzialità immunoterapeutiche ed immunomodulanti di peptidi sintetici di derivazione anticorpale. I peptidi correlati ai CDR e molti decapeptidi, rappresentanti la regione variabile di un Ab anti-idiotipico ricombinante immagine interna di una tossina killer di lievito, hanno esibito attività fungicida in vitro nei confronti di Candida albicans. Un derivato alaninico di un decapeptide candidacida ha mostrato una incrementata efficacia terapeutica in vivo nei confronti di candidosi vaginale e sistemica (Polonelli L. et al. Infect. & Immun. 2003). Peptidi sintetici, rappresentanti i CDR di Ab monoclonali murini ed umani specifici per diversi epitopi irrilevanti, hanno dimostrato di esplicare in modo differenziale attività antifungina (C. albicans), antivirale (HIV-1) e/o antitumorale (cellule di melanoma) in vitro, ex vivo e/o in vivo. I bersagli molecolari dei CDR candidacidi sono supposti essere i β-glucani, che neutralizzano la loro attività, e una sequenza N-terminale della famiglia ALS3. Derivati alaninici sintetici dei CDR candidacidi, usati come surrogati di mutazioni puntiformi naturali, hanno mostrato attività antimicrobica, antivirale e/o antitumorale aumentata, inalterata o diminuita (Polonelli L. et al. PLoS ONE, 2008). Alcuni peptidi candidacidi correlati ai CDR hanno dimostrato di essere caratterizzati in soluzione da proprietà di auto-aggregazione e rilascio, catalizzati da β-1,3-glucani. Mentre la auto-aggregazione assicura la protezione nei confronti di proteasi, la lenta cinetica di dissociazione assicura il rilascio della forma attiva nel tempo, e l’affinità per il recettore è responsabile del rilascio mirato (Pertinhez T.A. et al. Mol. Pharmaceut. 2009). In questo studio, è stato dimostrato che peptidi sintetici selezionati, con omologia di sequenza con frammenti derivanti dal taglio proteolitico della regione costante (Fc) di tutte le classi di Ab, esibiscono una attività antimicrobica, antivirale (HIV-1) e/o antitumorale (cellule di melanoma) differenziale in vitro e/o in vivo. Un peptide Fc sintetico ha dimostrato di avere proprietà immunomodulanti con la stimolazione di: i) produzione di citochine pro infiammatorie e ii) pathway Dectina-1. Alcuni peptidi candidacidi correlati a Fc hanno dimostrato di essere caratterizzati in soluzione da proprietà di auto-aggregazione, catalizzata da β-1,3-glucani. Infine, un peptide sintetico con sequenza identica a VHCDR3 di un mAb murino, specifico per l’antigene difucosilico del gruppo sanguigno A umano, ha dimostrato di legarsi ai macrofagi stimolando: i) produzione di citochine proinfiammatorie, ii) pathway PI3K-Akt e iii) espressione di TLR-4. VHCDR3 ha esercitato un effetto terapeutico nei confronti di candidosi sistemica senza possedere proprietà candidacida (Gabrielli E. et al. PLoS ONE, 2009). L’elevata frequenza di frammenti anticorpali bioattivi, che non mostrano alcuna omologia di sequenza con altri peptidi antimicrobici naturali, e i recenti progressi nello sviluppo e nella somministrazione di peptidi bioattivi stabili, sembrerebbero suggerire che le Ig possano rappresentare una fonte pressoché illimitata di peptidi potenzialmente attivi nei confronti di agenti infettivi e cellule tumorali ed utilizzabili per la messa a punto di nuovi agenti antinfettivi ed antitumorali.