L’ischemia mesenterica acuta è una condizione patologica determinata dalla temporanea interruzione del flusso sanguigno intestinale, seguita da una fase di riperfusione, caratterizzata da alterazioni della permeabilità vasale, infiltrazione leucocitaria e liberazione di mediatori pro-infiammatori. In questo lavoro di tesi, tramite un modello sperimentale murino di ischemia/riperfusione (I/R) mesenterica, è stato valutato il ruolo del sistema serotoninergico nel quadro delle alterazioni infiammatorie descritte, tramite somministrazione di specifici ligandi: Buspirone (agonista parziale 5-HT1A), Alosetron (antagonista 5-HT3), Tegaserod (agonista parziale 5-HT4) e Fluoxetina (inibitore del sistema di reuptake della serotonina). Tra tutti i composti studiati, solo la somministrazione di Buspirone riduce in modo significativo l’edema intestinale, la produzione radicalica, l’attivazione dei leucociti polimorfonucleati (PMNs) e il rilascio sistemico di TNFα e IL-1β. Tramite utilizzo dei ligandi selettivi per il recettore 5-HT1A, 8-OH-DPAT (agonista) e WAY100135 (antagonista), è emerso che la protezione fornita dal Buspirone è riconducibile ad un’azione antagonista su questo auto- ed etero-recettore presinaptico inibitorio., mentre l’ulteriore studio sul recettore 5-HT4, tramite l’agonista (Mosapride) e l’antagonista (GR125487), non ha evidenziato un chiaro coinvolgimento di questo sottotipo recettoriale nel modello di I/R adottato. . Tramite la somministrazione di Metillicaconitina (MLA), antagonista selettivo del recettore nicotinico α7, localizzato su differenti cellule del sistema immunitario, tra cui i macrofagi intestinali attivati da insulto ischemico, e associato a riduzione del rilascio di citochine, molecole chemiotattiche e d’adesione è stato valutato il coinvolgimento di questo recettore nell’effetto protettivo attribuito all’inibizione 5-HT1A. I risultati ottenuti mostrano che il pre-trattamento con MLA abolisce l’azione benefica dell’agonista parziale 5-HT1A relativamente all’essudato infiammatorio e al reclutamento dei PMNs misurati nel digiuno, suggerendo un parziale coinvolgimento del recettore α7nAch nel meccanismo d’azione protettivo attribuito al Buspirone.

Sistema sertotoninergico e risposta infiammatoria all'ischemia/riperfusione mesenterica: indagine farmacologica funzionale / Valentina Arcaro - : . , 2012.

Sistema sertotoninergico e risposta infiammatoria all'ischemia/riperfusione mesenterica: indagine farmacologica funzionale

ARCARO, Valentina
2012-01-01

Abstract

L’ischemia mesenterica acuta è una condizione patologica determinata dalla temporanea interruzione del flusso sanguigno intestinale, seguita da una fase di riperfusione, caratterizzata da alterazioni della permeabilità vasale, infiltrazione leucocitaria e liberazione di mediatori pro-infiammatori. In questo lavoro di tesi, tramite un modello sperimentale murino di ischemia/riperfusione (I/R) mesenterica, è stato valutato il ruolo del sistema serotoninergico nel quadro delle alterazioni infiammatorie descritte, tramite somministrazione di specifici ligandi: Buspirone (agonista parziale 5-HT1A), Alosetron (antagonista 5-HT3), Tegaserod (agonista parziale 5-HT4) e Fluoxetina (inibitore del sistema di reuptake della serotonina). Tra tutti i composti studiati, solo la somministrazione di Buspirone riduce in modo significativo l’edema intestinale, la produzione radicalica, l’attivazione dei leucociti polimorfonucleati (PMNs) e il rilascio sistemico di TNFα e IL-1β. Tramite utilizzo dei ligandi selettivi per il recettore 5-HT1A, 8-OH-DPAT (agonista) e WAY100135 (antagonista), è emerso che la protezione fornita dal Buspirone è riconducibile ad un’azione antagonista su questo auto- ed etero-recettore presinaptico inibitorio., mentre l’ulteriore studio sul recettore 5-HT4, tramite l’agonista (Mosapride) e l’antagonista (GR125487), non ha evidenziato un chiaro coinvolgimento di questo sottotipo recettoriale nel modello di I/R adottato. . Tramite la somministrazione di Metillicaconitina (MLA), antagonista selettivo del recettore nicotinico α7, localizzato su differenti cellule del sistema immunitario, tra cui i macrofagi intestinali attivati da insulto ischemico, e associato a riduzione del rilascio di citochine, molecole chemiotattiche e d’adesione è stato valutato il coinvolgimento di questo recettore nell’effetto protettivo attribuito all’inibizione 5-HT1A. I risultati ottenuti mostrano che il pre-trattamento con MLA abolisce l’azione benefica dell’agonista parziale 5-HT1A relativamente all’essudato infiammatorio e al reclutamento dei PMNs misurati nel digiuno, suggerendo un parziale coinvolgimento del recettore α7nAch nel meccanismo d’azione protettivo attribuito al Buspirone.
Sistema sertotoninergico e risposta infiammatoria all'ischemia/riperfusione mesenterica: indagine farmacologica funzionale / Valentina Arcaro - : . , 2012.
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